The Greyhound Show

18.7.2022

Update zur neu aufgetretenen neurologischen Erkrankung…

Filed under: Genetik,Gesundheit — admin @ 12:18

…eine neue Herausforderung und alte Probleme

Anlässlich des zweiten Greyhound World Congress‘ am 02./03.07.2022 in Camberly (UK) präsentierte Dr. Barbara Keßler (Rumford) den aktuellen Kenntnisstand hinsichtlich der neuen neurologischen Erkrankung bei Greyhounds aus Show-Linien zusammen. Hier eine Zusammenfassung ihres vielbeachteten Vortrags:

Was ist bisher über das „Greyhound Hypersensitivity Syndrome“ bekannt?
Seit einigen Jahren haben wir es mit einer neuartigen neurologischen Erkrankung bei Showgreyhounds zu tun. Eine genetische Ursache ist sehr wahrscheinlich, da sich die betroffenen Fälle in einer Familie häufen und die Symptome relativ spezifisch sind, und in dieser Form bei den meisten anderen Rassen oder Mischlingen nicht auftreten. Das Alter, in dem erste Krankheitsanzeichen beginnen, ist sehr unterschiedlich und reicht von einigen Monaten bis zu 9 Jahren. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Episoden intensiven Beleckens und Beißens von Gliedmaßen/Pfoten und zwanghaftem Kratzen am Hals. Oft schreien die Hunde vor Schmerzen und zeigen nach den Episoden einen ataktischen Gang. Die Anfälle treten in der Regel in Clustern auf und werden durch Stress, kaltes/warmes Wetter, Sexualzyklus (Hündinnen) und unterschiedliche Oberflächen ausgelöst. Die Dauer kann von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten, in manchen Fällen sogar bis zu einer Stunde, variieren. Einige Hunde bleiben lange Zeit symptomlos, andere leiden bereits in jungen Jahren unter schweren Symptomen und müssen eingeschläfert werden. Zwischen den Episoden sind die Hunde klinisch völlig unauffällig. Die Symptome ähneln sehr der Syringomyelie brachyzephaler Rassen, die am häufigsten bei Cavalier King Charles Spaniels auftritt.
In der Magnetresonanztomographie zeigten einige (aber nicht alle) betroffene Hunde abnorme Flüssigkeitsansammlungen in verschiedenen Regionen des zentralen Nervensystems (Hirnstamm bis zum Hals-Rückenmark). Gleichzeitig konnte bei den meisten untersuchten Hunden (betroffenen und Kontrollhunden) eine Kompression des Rückenmarks durch Bandscheibenvorwölbung festgestellt werden. Es ist noch unklar, ob diese Befunde mit der Krankheit zusammenhängen oder unabhängig davon auftreten.
Im Rahmen der aktuellen Studie in Oslo wurden 5 betroffene Hunde autopsiert. Alle zeigten eine Hydrosyringomyelie (eine abnorme Flüssigkeitsansammlung) und Degenerationserscheinungen im Bereich der sensiblen Fasern im Rückenmark. Ein historischer 6. Fall mit vergleichbarem Autopsiebefund ist bekannt.
In einer genomweiten Assoziationsstudie wurde eine umfassende Anzahl von DNA-Proben betroffener Hunde und nicht betroffener Kontrolltiere untersucht. Es konnten auf Anhieb keine typischen Konstellationen für einen rezessiven Erbgang gefunden werden. Ein dominanter Erbgang ist fraglich, kann aber derzeit nicht ausgeschlossen werden – dafür werden mehr Proben von betroffenen Hunden benötigt. Die DLA II-Haplotypisierung zeigte keine Unterschiede zwischen betroffenen Hunden und Kontrollen – alle 26 untersuchten Hunde waren homozygot für ein und denselben DLA II-Haplotyp.
Die Suche nach einer ursächlichen Mutation wird durch die Schwierigkeit einer eindeutigen Zuordnung von Hunden zur „unbelasteten“ und zur „betroffenen“ Gruppe erschwert. Es gibt keine zuverlässige Diagnosemethode am lebenden Tier, und das Alter für das Auftreten erster Symptome ist sehr unterschiedlich – ein Hund, der heute als „unauffällig“ eingestuft wird, könnte in der Folgewoche den ersten Anfall haben. Daher ist die Entwicklung eines Gentests in naher Zukunft nicht zu erwarten.

Risiko begrenzter Genpool – wo stehen wir wirklich?
Diese neue neurologische Krankheit ist die zweite schwere genetische Erkrankung in der Population der Showgreyhounds innerhalb der letzten zwei Jahrzehnte. Ein zweites Warnzeichen dafür, dass der Genpool besorgniserregend geschrumpft ist. Die folgenden Daten könnten helfen zu beurteilen, ob die Situation wirklich so alarmierend ist – für die Bewertung der genetischen Variabilität stehen uns mehrere Vorgehensweisen zur Verfügung:

Berechnung des Inzuchtkoeffizienten (COI) anhand von Stammbauminformationen
Der COI spiegelt die berechnete Wahrscheinlichkeit wider, dass die mütterliche und die väterliche Kopie eines Gens von einem gemeinsamen Vorfahren vererbt wurden (=identisch durch Abstammung). Er gibt auch eine Aussage über den Prozentsatz der homozygoten Gene insgesamt. Die Höhe des COI ist stark von der Anzahl der in die Berechnung einbezogenen Generationen abhängig. Idealerweise sollten die Stammbäume bis zur Gründergeneration verfolgt werden. Dank der Internet-Datenbanken Greyhound Archive und Greyhound-Data können wir den COI über 10 bzw. 12 Generationen verfolgen. Um den Inzuchtgrad eines bestimmten Tieres zu ermitteln, sollten so viele Generationen wie möglich berücksichtigt werden. Wenn zwei Tiere miteinander verglichen werden, dürfen aber nur COI-Werte berücksichtigt werden, die auf der gleichen Anzahl von Generationen basieren! In der landwirtschaftlichen Tierzucht konnten ab 5% COI erste Anzeichen einer Inzuchtdepression nachgewiesen werden. Bei Werten über 10% überwiegen in der Regel die Nachteile der Inzucht den Nutzen. In der „EU-Plattform für Tierschutz 2020“ wird für die Hundezucht ein maximaler COI von 6,5 % (basierend auf 10 Generationen) empfohlen, um ein erhöhtes Risiko für genetische Krankheiten zu vermeiden.
In einer Analyse von 281 Show-Greyhound-Würfen (einschließlich 8 Halb&Halb-Würfen der ersten Generation) von Januar 2017 bis Juni 2022 betrug der durchschnittliche COI über 12 Generationen 28,46%, ohne die 8 Halb&Halb-Würfe sogar 29,31%. Dabei darf nicht vergessen werden, dass die tatsächlichen Werte vermutlich noch höher liegen, wenn mehr Generationen in die Berechnung einbezogen würden. Somit haben die meisten Züchter unbewusst Mütter und Väter für ihre Würfe ausgewählt, die genetisch viel näher miteinander verwandt sind als Vollgeschwister!

Ein berechneter COI kann nur so gut sein wie die Stammbauminformationen, auf denen er basiert. Unvollständige Stammbäume führen zu falschniedrigen Ergebnissen. Hunde mit (auf den ersten Blick) sehr unterschiedlicher Abstammung können dennoch gemeinsame Vorfahren haben, die viele Generationen zurückliegen und somit trotzdem in vielen Allelen übereinstimmen. Diese methodischen Schwierigkeiten eines berechneten COI müssen berücksichtigt werden – höchstwahrscheinlich wird ein berechneter COI nicht den tatsächlichen Inzuchtgrad widerspiegeln, schon gar nicht in über lange Zeit ingezüchteten Populationen.

Genomischer Inzuchtkoeffizient (genomischer COI)
Eine DNA-basierte Bewertung der tatsächlichen Homo-/Heterozygotie kann durch die Analyse von mehreren Tausend SNP-Markern erfolgen, die über das gesamte Genom verteilt sind. Das Ausmaß der Inzucht wird anhand der Länge der homozygoten Regionen ermittelt und liefert eine weitaus zuverlässigere Information als die aus Pedigrees berechneten Werte. Außerdem ist eine DNA-Auswertung unabhängig von Stammbauminformationen. Durch den direkten Vergleich der SNPMarker von Vater und Mutter kann der Grad der Homo-/Heterozygotie ihrer künftigen Nachkommen geschätzt werden.
Daten des „mydogdna“-Labors (leider nicht mehr verfügbar) ergaben einen durchschnittlichen Heterozygotiegrad von 31,4 % für Greyhounds (Rassehunde insgesamt: 33,9 %, Mischlinge: 43,2 %). Anhand einiger weniger öffentlicher Profile konnten die Untergruppen Showgreyhounds und Renngreyhounds getrennt ausgewertet werden: der durchschnittliche Heterozygotiegrad der Showgreyhounds betrug dabei 24,5%, der der Renngreyhounds 31,9%.

Leider gibt es keine getrennte Datenerhebung für die beiden Untergruppen hinsichtlich des genomischen COI. Neuere Studien ergaben einen durchschnittlichen genomischen COI von etwa 30% für Greyhounds, der aber wahrscheinlich überwiegend auf Probenmaterial von Renngreyhounds beruht. Der Vergleich mit Werten für Rassen, die einen ähnlichen Heterozygotiegrad wie Showgreyhounds aufweisen, lässt befürchten, dass der genomische COI bei diesen wahrscheinlich bei 40% oder sogar noch höher liegt. Es wäre sehr wünschenswert, in Zukunft Screening-Ergebnisse von Showgreyhounds zu sammeln, um hier mehr Klarheit zu erhalten.

DLA II-Haplotypen
DLA (Dog Leukocyte Antigen) Klasse II-Gene sind eine Gruppe von Genen, die an der Unterscheidung zwischen „körpereigenen“ und „körperfremden“ Antigenen beteiligt sind. Eine maximale Diversität dieser Genorte ist für die Aufrechterhaltung der ordnungsgemäßen Funktion des Immunsystems unerlässlich, und Homozygotie sollte strikt vermieden werden. Die DLA-II-Gene werden oft „en bloc“ vererbt, und als Haplotypen bezeichnet. Bei Haushunden sind bisher mehr als 170 Haplotypen bekannt, aber bei einzelnen Rassen ist die Variabilität stark reduziert – überwiegend konnten weniger als 20 verschiedene Haplotypen pro Rasse identifiziert werden. Bei mehreren Rassen konnte ein Zusammenhang zwischen bestimmten Haplotypen und einer Vielzahl von Allergien und Autoimmunkrankheiten nachgewiesen werden. Einige Haplotypen erhöhen das Risiko, eine Krankheit
zu entwickeln, andere verringern es. Das Risiko ist sogar erhöht, wenn der Hund homozygot für den kritischen Haplotyp ist. Die Liste der Krankheiten, bei denen der DLA II-Genotyp eine Rolle spielen
könnte, ist lang und umfasst Futtermittelallergien, Diabetes, Morbus Addison, autoimmunhämolytische Anämie (AIHA), immunvermitteltes Rheuma, symmetrische lupoide Onychodystrophie (SLO), Schildrüsenunterfunktion, autoimmune Enzephalitis oder Meningitis. Einige davon sind auch bei Show- und Renngreyhounds bekannt.
In zwei Studien an Renngreyhounds konnten nur 7 verschiedene DLA II-Haplotypen nachgewiesen werden, von denen zwei deutlich überrepräsentiert waren (bei etwa 75% der untersuchten Hunde).

Bei Showgreyhounds ergab die Untersuchung eines kleinen privaten Probensatzes und der 26 Proben aus der aktuellen Studie zur neuen neurologischen Erkrankung ein noch verheerenderes Bild: alle Hunde waren homozygot für ein und denselben DLA II-Haplotyp – ein Haplotyp, der bei anderen Rassen als Risikofaktor für das Auftreten von SLO identifiziert wurde. Es ist zu befürchten, dass in punkto DLA-Haplotypen überhaupt keine Variabilität innerhalb der Showgreyhound-Population mehr erhalten ist.

Was können wir tun?
Das Management einer Population mit einem so kleinen Genpool stellt Züchter und Zuchtvereine vor neue Herausforderungen. Der Umgang mit bekannten Krankheiten/Mutationen ist nur eine davon. Das Auftreten der neuen neurologischen Erkrankung zeigt uns einmal mehr, dass die Prävention neuer erblicher Erkrankungen vielleicht sogar das entscheidende Kriterium für die Zukunft der Rasse ist. Wir müssen uns fragen, ob es reicht, bei der Planung zukünftiger Verpaarungen weiterhin nur auf Aussehen, Temperament, Gesundheit und Abstammung zu achten – oder ob es nicht notwendig ist, die traditionellen Zuchtstrategien an die heutige Situation anzupassen.

Linienzucht auf gesunde Vorfahren funktioniert nur dann, wenn immer ausreichend unverwandte Tiere zur Verfügung stehen, die alle paar Generationen einen Outcross ermöglichen. Es ist mehr als fraglich, ob überhaupt noch solche Tiere innerhalb der stark auf immer dieselben Vorfahren ingezüchteten Showgreyhound-Population existieren. In Inzuchtpopulationen kann der Verlust an genetischem Material von Generation zu Generation nicht durch starke Selektion auf Gesundheit ausgeglichen werden – im Gegenteil, jede Begrenzung der Anzahl der zur Zucht verwendeten Tiere verschlimmert die Situation noch mehr. Traditionelle Zuchtstrategien wurden entwickelt, als die genetische Vielfalt innerhalb der Population noch erhalten war. Heutzutage müssen wir wohl einsehen, dass diese Vielfalt weitgehend verloren gegangen ist. Wenn wir uns weiterhin weigern, diese Tatsache zu akzeptieren und weitermachen wie bisher, werden wir die Folgen in Kauf nehmen müssen: eine steigende Zahl von Krebs- und Autoimmunkrankheiten und das Auftreten neuer Erbkrankheiten alle paar Generationen. Das ist keine Schwarzmalerei, sondern eine biologische Tatsache, die auf den für alle Arten gültigen Prinzipien der Genetik beruht. Die Wiederherstellung einer größeren genetischen Vielfalt wird der entscheidende Faktor für die Zukunft der Rasse sein – auf der Grundlage von Linienzucht und regelmäßigen Outcrosses über viele Generationen. Es gibt leider keine einfachere Lösung!

 

München, Juli 2022

Barbara Kessler

 

Quellen:

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